甲状腺切除术后伴嗜酸性粒细胞增多的硬化性黏液表皮样癌伴症继发正中颈/甲状腺伴NSD3?NUTM1重排NUT癌
AnExtraordinaryCase.
AgaimyA,T?gelL,etal.
VirchowsArch.Apr23.
文章概述
伴嗜酸性粒细胞增多硬化性黏液表皮样癌（SMECE）是一种罕见的甲状腺癌低级别亚型。自年首次描述以来，报告的病例不足60例[1–3]，好发于女性，平均发病年龄50岁，伴嗜酸性粒细胞增多硬化性黏液表皮样癌常与有慢性淋巴细胞炎的桥本-甲状腺炎相关[2,3]。虽然伴嗜酸性粒细胞增多硬化性黏液表皮样癌与涎腺粘液表皮样癌存在相似之处，但目前的观点认为甲状腺SMECE与涎腺粘液表皮样癌不属于同一类肿瘤[2,3]。SMECE通常被认为是一种惰性肿瘤，1/3的病例可局部复发和/或转移[2,3]。SMECE的发病机制尚不清楚[3]。
NUT癌（同义词：NUT中线癌）是另一种罕见的且高度侵袭性上皮恶性肿瘤，好发于中线部位（上呼吸消化道，胸腺和纵隔）的，可发生在任何年龄，主要好发于儿童、青少年和中青年。目前，报道病例不足例[4,5]。NUT癌的特征是编码睾丸核蛋白的15q14位点的基因发生重排(NUT;也被称为NUTM1)，它通常与一个溴区结构家族成员形成融合，主要是位于19p13位点的BRD4，较少出现BRD3或NSD3[4,5]。溴区通路的小分子靶向物质的可用性强调了正确识别NUT癌的重要性[6,7]。本文描述了一例因SMECE切除甲状腺切除术后6个月，发现罕见的NSD3-NUTM1重排的NUT癌的临床病理和分子特征。
临床病史
患者，女，42岁，年12月因“右颈部出现缓慢进行性肿胀”入院。MRI影像学检查示颌下腺到颈静脉的右侧颈部区域的占位性病变，边界清楚，并浸犯甲状腺右叶，气管移位。活检后行右半甲状腺切除和淋巴结清扫。术后PET/CT分期显示无远处转移及其他肿瘤表现。组织学符合伴嗜酸性粒细胞增多硬化性黏液表皮样癌（图1）。
1图1：SMECE肿瘤表现为浸润性生长，呈巢状和不规则分支状的腺样结构，其间富含嗜酸性粒细胞的炎细胞浸润和细网状纤维化（a，b），高倍镜下可见肿瘤细胞温和（c）；p63在大多数细胞中有不同程度的表达（d）；淋巴结转移的肿瘤分化有差异，以基底样为主，但缺乏鳞状分化，NUT标记阴性（e）；p63在SMECE淋巴结转移中的弥漫性表达（f）。
年5月（6个月后），患者表现为广泛的局部复发，包裹和压迫气管（图2a），临床初步诊断为SMECE复发。然而，穿刺活检表现为NUJT癌的形态学特点（图3）。经过MDT病例讨论，推荐最终的同步放化疗的治疗方案。肿瘤及周围组织使用70gy剂量照射。第1-5天和29-33天顺铂20mg/m2BSA（体表面积）化疗，第2-4天和30-32天，依托泊苷90mg/m2BSA化疗。介入术后影像学显示部分缓解（图2b）。molibresib(80mg/天)是一种小分子BET蛋白抑制剂，最初是入组患者资助项目。4周后，由于肝毒性、血小板减少和恶心等不良反应，治疗不得不终止。NUT癌诊断后18个月，治疗结束后12个月的随访，影像学提示肿瘤无进展(图2c)。
1图2：aMRI示一个发生在右颈部，边界清楚的明显肿块，侵犯甲状腺底部，挤压气管（对应NUT癌）；bCT显像显示放化疗完成后明显的疾病反应；c最后一次随访CT检查无局部复发征。
结果
组织学检查
甲状腺切除样本表现为浸润性上皮性肿瘤，广泛的纤维炎性间质内有多样的表皮样和腺样生长模式（图1a，b），炎性浸润的主要为嗜酸性粒细胞和淋巴浆细胞（图1c）。甲状腺表现为不同程度的慢性淋巴细胞性甲状腺炎。CK7和p63deIHC显示不同程度表达，而TTF-1、甲状腺球蛋白、S和NUT抗体呈阴性。两个区域淋巴结见转移，表现为实性基底样形态，缺乏鳞状细胞样病灶。p63弥漫性表达（图1e，f），但不表达NUT抗体，周围淋巴结实质可见明显的滤泡增生和大量嗜酸性粒细胞浸润。在原发灶和淋巴结转移灶均可见大量IgG4阳性细胞。
复发肿块的穿刺活检表现为形态一致的未分化的基底样细胞，呈巢状和条索状排列，多灶示陡然的鳞状细胞分化（图3a，b）。IHC表现为p63的均匀表达（图3c），NUT抗体表现为细胞核弥漫颗粒或点状表达（图3d）。
1图3：NUT癌穿刺活检示形态符合基底样细胞，呈巢团和条索状排列（a），多灶的陡然的鳞状细胞分化（b）；P63表达（c）；NUT单克隆抗体为细胞核弥漫表达（d）。
分子表现
原发SMECE未见异常致病性，特别是，未见到NUTM1或其他基因融合，也为发现BRAF或其他基因的致病性突变。另外，复发病灶的穿刺活检组织检测到NSD3-NUTM1融合。NSD3的外显子7（断点：chr8:38，，）与NUTM1的外显子3（断点：chr15:34，，）融合，未检测到其他致病变异。由于在同一患者中意外诊断罕见的两个实体，通过检查DNA序列的多态性，来代表两个实体共同源于同一亚型。确认为来自同一患者的两个样本检测到共同的变异。NUTFISH检测示大多数肿瘤细胞核有易位信号。
讨论
本文描述了一个特殊的病例，由于两种罕见的恶性肿瘤（一种是惰性的，另一种是高度侵袭性的）在间隔6个月后相继发生在同一解剖部位（正中颈部和甲状腺），因此非常类似于同一实体的复发，但以前从未见过此类事件的报道。SMECE是一种极为罕见的甲状腺特有的低度恶性肿瘤，具有低转移潜能[2,3]。在组织学上不同于涎腺粘液表皮样癌，且无MAML2融合[2,3]。分子研究未能确定SMECE中的驱动突变[3]，除了2例BRAFVE突变（均有乳头状癌成分[9]）和1例APC的意义不明变异（c.cT；p.AlaVal），这些变异先前未在甲状腺肿瘤中描述的[10]。最近有报道称NUT癌发生在各种非中线结构中，包括头颈部、胸部和腹部的偏侧器官[11,12]。大多数病例（70%）多见BRD4-NUTM1，少见BRD3-NUTM1和NSD3-NUTM1融合[4,5,11-13]。
在本病例中，SMECE切除后，在甲状腺底部诊断出具有典型NUT癌特征的NSD3-NUTM1重排肿瘤。临床诊断为复发性SMECE，但活检示NUT癌。回顾以前的标本，明确SMECE诊断，没有特征提示为混合性肿瘤。在这种情况下，必须通过分子技术验证诊断，并排除标本标记错误。组织学和免疫组化特征明确SMECE和NUT癌的独立诊断，并显示NUT癌中有NUTM1融合，而未见于SMECE。两个样本中共有的非致病性变异证实它们来自同一患者。
众所周知，生殖细胞瘤中，一个特定的肿瘤实体来自另一个已存在的实体肿瘤，即在生殖细胞瘤后可能遇到不同类型的体细胞恶性肿瘤。然而，从另一种来源肿瘤引起易位驱动的恶性肿瘤是非常罕见的。我们仔细复核了SMECE切片未见任何细微的NUT癌样成分。转移的淋巴结内SMECE除了表现出其本身形态学特征外，还表现出不同的低分化实性基底样形态，但缺乏NUT癌的特征。同时，SMECE及其转移灶的NUT免疫组化结果为阴性。虽然不排除为巧合，但有几个证据强烈支持这两个实体之间存在组织学联系。特别是，这两个肿瘤本身极其罕见，巧合的可能性微乎其微。罕见的融合阳性肿瘤，如涎腺黏液表皮样癌或分泌性癌，在其他恶性肿瘤放疗后出现的情况也有报道[14]。不同的是，在本例中，这两种诊断之间的时间间隔6个月，并且没有进行放射治疗来作为诱发继发性恶性肿瘤-NUT癌的依据。
尽管只是推测，但不除外NUTM1融合作为SMECE的一个亚克隆的形成二次碰撞癌，在采样时被遗漏或在形态上尚未表现出来，然后表现为短期内过度选择的广泛局部复发。最后，SMECE与甲状腺乳头状癌(PTC)可能同时或非同时发生[2,3,9]。并发的PTC通常远离SMECE[2,3]。最近有报道一例未分化甲状腺癌，除了PTC病灶外，还包含30%SMECE成分。另一例伴有BRAFVE突变的PTC-SMECE肿瘤于11个月后，在甲状腺底部复发为甲状腺未分化癌[9]。SMECE向未分化癌向高级别转化为去分化可能代表了类似我们当前病例的现象，尽管其分子机制不同。
总结，本病例强调了同一解剖部位连续发生的两个罕见实体肿瘤，并强调了惰性恶性肿瘤意外复发高侵袭性肿瘤时取样的必要性。
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