ETA胺碘酮相关甲状腺功能异常的管理指南（一）
(EuropeanThyroidAssociation(ETA)GuidelinesfortheManagementofAmiodarone-AssociatedThyroidDysfunction）
摘要
治疗用胺碘酮与甲状腺功能变化相关，也与甲状腺功能紊乱有关（胺碘酮诱导甲状腺功能减退（AIH）及甲状腺毒症（AIT））。AIH和AIT都可在正常甲状腺或甲状腺有潜在异常的情况下发生发展。发生了AIH时，不需要停用胺碘酮。甲减症状明显者可用左旋甲状腺素钠替代治疗，而临床症状不明显患者则可随访，这时AIH可暂不需治疗。AIT有两种主要类型：1型AIT（AIT1）是一种在结节性甲状腺肿或潜在格雷夫斯病基础上发生的碘诱导甲亢，2型AIT(AIT2)是在正常甲状腺中发生甲状腺炎引起的结构性破坏所致。上述两种发病机制可以混合或未确定的形式存在。AIT1最好用硫脲类药物治疗，可与高氯酸钾联合应用几周，以提高甲状腺对硫脲类药物的敏感性。AIT2需使用糖皮质激素治疗，如果甲状腺功能恢复正常，即可停药随访，但是AIT1患者可能需行甲状腺切除术或放射性碘治疗。混合型或未确定型AIT患者通常使用硫脲类治疗。如果未能精准诊断，在治疗开始时即可口服糖皮质激素，或者在单用硫脲类药物治疗几周后，疗效不佳时加用激素。AIT患者胺碘酮的继续使用或停止使用与否，应根据相关的心血管危险分层进行个体化决策，危险分层应有心脏病专家和内分泌专家一起参与确定。在心脏状况迅速恶化的情况下，各型AIT均可能需要行紧急甲状腺切除术。
前言
胺碘酮是一种富含碘的苯并呋喃类药物，临床上治疗室上性心律失常特别有效，通常每日服用剂量mg[1]。因其含碘量高（约占药重37％，药物碘的每日离解率约10％）和抑制外周甲状腺素（T4）单碘化的药理学性质，故会引起甲状腺功能测定结果的变化，这可能是导致甲状腺功能障碍的原因。大约15-20％的胺碘酮治疗患者可发生甲状腺毒症（胺碘酮诱导的甲状腺毒症，AIT）或甲状腺功能减退症（胺碘酮诱导的甲状腺功能减退症，AIH）[2]。发生甲状腺功能紊乱的类型，部分取决于碘的摄入量。在碘含量较高的地区，AIH发生率相对较高，而在碘缺乏地区AIT发生率相对更高[2]。AIT和AIH在胺碘酮治疗的早期或晚期均可发生，在看似正常的甲状腺或已有异常的腺体（结节性甲状腺肿，潜伏的格雷夫斯病，慢性自身免疫性甲状腺炎）中均可发生[2]。在意大利，AIT流行病学发生变化已有25年之久，因破坏性甲状腺炎（见下文）所致AIT的患病率逐渐增加[1];这可能与碘强化有关，但缺乏证据支持。
日常工作中胺碘酮所致甲状腺功能障碍（尤其是AIT）的诊断、分类和治疗是一项艰巨的任务。最近几起调查中，甲状腺科专家的不同反应体现了这种境况[3，4]。尽管女性和抗甲状腺过氧化物酶抗体似乎可以预测AIH[6]，但目前还没有明确胺碘酮相关性甲状腺功能障碍的具体预测因子[5]。与这些不确定性与随机的临床试验在该领域提供的证据有限有关。因此，年4月，欧洲甲状腺协会（ETA）委托专责工作组为胺碘酮相关甲状腺功能障碍的治疗提供实践指南。ETA遴选出一位执行主席领导工作组（LB），并选定了五名ETA成员（F.B.,L.C.,A.H.-D.,T.P.L.,和M.V.），随后基于各成员在该领域的临床专业知识背景由ETA指导委员会和ETA执行委员会给予批准。本文旨在回顾现有证据，为日常临床实践中常见问题作答。
文献研究
数据采集以PubMed检索为基础，特别是过去30年里发表的论文。此外，还对有关引文参考文献和主流教科书的章节进行评估，以供任何适当引用的补充。
分级系统
采用GRADE系统提出建议并表达证据的质量[7]。工作组使用以下编码系统：（1）强烈推荐与短语“我们推荐”相关联；（2）弱推荐并且与短语“我们建议”相关联。证据等级：?OOO表示证据质量很低;??OO，表示证据质量低;???O，表示证据质量适中;????，表示高质量证据。工作组成员讨论了该草案，并在ETA网站上公示4周征求ETA成员意见。
胺碘酮为何影响甲状腺功能正常者的甲状腺功能测定?
大多数甲状腺功能正常患者，服用胺碘酮（通常mg/d）初期，即使较高剂量（mg/d），甲状腺功能仍可保持正常。胺碘酮治疗者进行早期(≤3个月)和长期(3个月)的血清甲状腺功能变化的测定见下表(表1)。胺碘酮内含有的大量碘，可使血浆中无机碘增加40倍，尿碘排泄增至每24小时μg。由于碘阻滞效应，甲状腺为适应碘过量而抑制碘有机化和减少甲状腺激素生成速度。甲状腺激素生成减少是血清促甲状腺素(TSH)浓度增加的初始原因。短期用胺碘酮治疗(mg/d，3周）可降低甲状腺素(T4)生成率和T4代谢清除率[8]。胺碘酮可抑制细胞内T4转运和垂体2型脱碘酶活性(D2)，由此减少细胞内三碘甲状腺原氨酸(T3)生成和甲状腺激素结合其同源垂体受体[9]。然而，这些垂体效应也发生在长期胺碘酮治疗的慢性阶段。同时，有可能对TSH水平变化的影响不及碘阻滞效应。此后，甲状腺逃离碘阻滞效应[10]，血清T4和TSH浓度恢复正常。在此阶段，由于胺碘酮对肝1型脱碘酶(D1)活性的抑制，血清总T4(TT4),游离T4(FT4)和反T3(rT3)浓度增加，而血清总T3(TT3)和游离T3(FT3)水平降低。血清rT3浓度的增加通常远远大于血清T3浓度的减少。胺碘酮能抑制体内D1活性，这一效应在体外尚未被证实，只有其代谢产物被证实[14]。上述血清T4、T3和rT3变化在早期及持续胺碘酮治疗期间均被检测到。经过3个月的治疗，激素水平达到稳定状态,血清TSH回到基线值[14]。TSH浓度正常可能与T4的合成增加和T4代谢清除率减低有关(8、15)。T4生成和清除率的变化胜过阻挡T3的生成，从而血清T3水平升至正常下限[15]。随着胺碘酮的继续使用，可发现TSH浓度有降低趋势，这可能与体内胺碘酮剂量累积有关。血清TT4、FT4及rT3水平保持在正常范围的上限或略有升高，而血清T3(具有生物活性的激素)水平在正常范围下限。因此,基于这些生化检测结果，胺碘酮治疗者的甲状腺功能被认为是正常的。
所有AIH患者都应该接受治疗吗？这些患者应该停用胺碘酮吗？
在接受胺碘酮治疗的AIH患者中，有亚临床状态（血清TSH水平在参考值上限至10mU/L之间，FT4水平正常）和阳性状态（血清TSH＞10mU/L，FT4水平降低）两种，这两种状态的AIH患病率分别高达26%和5%[16]。虽然AIH可能发生在甲状腺功能正常但甲状腺自身免疫缺乏的患者中，但最常见于潜在的慢性自身免疫性甲状腺炎患者，妇女和碘含量高地区的患病率较高。[2,17,18]。胺碘酮的每日或累积剂量与AIH的发生之间没有明确的相关性[18,19]。临床AIH症状与其他来源的甲状腺功能减退症并没有区别。但值得一提的是，严重的甲状腺功能减退症可诱发危及生命的室性心律失常（例如尖端扭转型室性心动过速）。一项研究报道了左旋甲状腺素（L-T4）替代和胺碘酮停药后，可逆转急性肾功能衰竭[20]。已明确的AIH在生物化学诊断上，血清FT4低和血清TSH高水平；T3或FT3即使在甲状腺功能正常的患者中也较低。
AIH用L-T4治疗简单易行，如果认为胺碘酮对已有心脏病的治疗是必要的，AIH则不需要停用胺碘酮[19]。但考虑到心血管事件的潜在风险增加，亚临床甲状腺功能减退症患者在某些情况下可能是不需要治疗的，尤其是老年人[21]。甲状腺功能应该每4-6个月检测一次，虽然亚临床AIH不一定会发展为临床AIH[20]，但仍存在进展为临床甲状腺功能减退症的风险[19]。在用L-T4治疗的AIH患者中，建议调整L-T4剂量以使血清FT4和FT3水平正常，并将血清TSH水平维持在参考范围的上限或略低之间（正常范围的上三分之一），在阳性AIH情况下略微升高（10mU/L），以避免过度治疗的风险。如果停用胺碘酮，应避免L-T4过度治疗，因为可能加重心脏病症状；在某些情况下，L-T4剂量需要减少，而在其他情况下，L-T4可能会停止，因为AIH在2-3个月内约有50％的患者中下降，特别是在没有潜在的甲状腺异常的情况下[22]。有关妊娠期AIH治疗的证据有限[23]。只有在没有替代药品并且利大于弊的情况下，才给孕妇服用胺碘酮。在妊娠期间AIH以及所有其他形式的甲状腺功能减退症治疗是合理的[23]。图-1为AIH治疗流程。
建议1：AIH不需要停用胺碘酮。在所有临床症状明显的AIH病例中推荐L-T4治疗，而在一些亚临床病例特别是在老年人，可暂不需此治疗，但需经常评估甲状腺功能状态来监测可能发展为临床甲状腺功能减退症（1，??OO）。
可确定的AIT类型有多少？其诊断标准是什么?
I型AIT(AIT1)是碘诱导的一种甲状腺机能亢进类型，通过自主功能甲状腺组织对碘负荷的反应，导致了过度的、不受控制的甲状腺激素生物合成，在结节性甲状腺肿或者隐匿格雷斯夫病的患者中更容易发生AIT1。II型AIT(AIT2)是一种破坏性甲状腺炎，发生于另一类基本正常的甲状腺中[1,2,24]。混合/不确定型也被认为是病人获得AIT两种类型重叠的情况，AIT2在碘充足的地区更为普遍，也是AIT最常见的类型。
AIT的实验室诊断以血清T3、T4增高、TSH低下为特点；在罕见的AIT合并严重非甲状腺疾病的病例中，FT3可能正常；尽管在表中FT4和FT3在AIT2中往往更高，但FT4和FT3的绝对水平在AIT1和AIT2之间没有显著差异。抗甲状腺抗体,如抗甲状腺过氧化物酶抗体,尽管抗甲状腺抗体的存在并不影响AIT1的诊断，但往往在AIT1表现为抗甲状腺抗体阳性；而在AIT2则表现为阴性。
核医学显像和超声已用于鉴别AIT1和AIT2或混合形式的AIT疾病。疾病过程中成像检查的时机很重要。由于有混合形式疾病的存在，所以没有一种影像学方法可以单独准确地为确定最佳治疗策略提供依据。
核医学有三种不同的示踪剂都是可用的，包括了I或I，99mTc04-和99mTc-MIBI。在低碘/临界低碘摄入地区，AIT1的24小时RAI摄取(RAIU)有高有低，也可正常，而AIT2患者的RAIU大多为零。在碘含量高的环境中，所有服用胺碘酮的患者无一例外的出现24小时RAIU为零，但这不是一项有用的调查(表2)。因此，在碘含量高的地区RAIU作为区分AIT1和AIT2的诊断价值较低。尽管研究病例数量较少，但从现有的99mTc04-和99mTc-MIBI研究数据来看，AIT1的敏感性和AIT2的特异性研究还是有价值的。而且该技术应用很适用于碘含量高的地区。
甲状腺超声可以快速评估甲状腺体积、结节性、实质回声和血流情况。但总的来说，大多数证据表明标准甲状腺超声对AIT的诊断价值较低。彩色血流多普勒超声(CFDS)提供了一种非侵入性，实时评估甲状腺血管功能。尽管这项检查依赖于操作者的操作技巧，但它仍对AIT2的诊断有很大帮助(尽管血清甲状腺激素水平较高，但是血供不丰富)(表2)。
AIT2的诊断是基于通常没有甲状腺肿，碘缺乏地区RAIU减少，CFDS没有高血供，在大多数情况下，抗甲状腺抗体阴性(表2)[1,2,24]。没有抗TSH受体抗体。
表2.胺碘酮引起的两种主要甲状腺毒症(AIT1和AIT2)的共同特征
AIT1
AIT2
潜在甲状腺异常
彩色多普勒超声
是
血管增多
通常不是a
无血管增多
甲状腺的RAIU
低/正常/高b
抑制
甲状腺自身抗体
是否由Graves病引起
通常阴性c
开始服用胺碘酮后的发病时间
自行缓解
短（中位数为3个月）
不能
长（中位数30个月）
可能
甲状腺功能减退
一线治疗
不能
抗甲状腺药物d
可能
口服糖皮质激素
后续甲状腺明确治疗
通常需要
不需要
RAIU，放射性碘摄取。a可能一个小的甲状腺肿。b在富含碘的区域，RAIU总是被抑制。c抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺过氧化物酶抗体不能够诊断AIT1。d抗甲状腺药物(硫代酰胺)可能与高氯酸钠有关(持续数周)。
AIT都是危急情况吗？
AIT可能是一种危险的疾病，因为它可能会加剧潜在的心脏异常。AIT与发病率和死亡率增加相关，尤其是左室功能受损的老年患者。因此，在大多数情况下，特别是在老年人中，应尽快恢复甲状腺功能并维持稳定，且在下面所述特定类别的患者中，应考虑对AIT进行应急管理，并及时解决甲状腺毒症问题。
从一般观点来看，所有AIT患者都应被视为随时可能面临紧急治疗的风险。在某些情况下，由于维生素依赖性凝血因子的降解增加，对华法林的不敏感性增加，这可能预示着甲状腺毒症。即使在无症状患者中，甲状腺毒症也可能导致心脏功能障碍。这在隐匿或轻微心脏异常的患者中不常见，但在患有严重心脏病的患者中很常见（例如先天性或梗塞性心脏病或室性心律失常）。
目前，甲状腺全切除术是快速恢复这类患者甲状腺功能的最佳选择。如果考虑甲状腺全切除术，则需要对AIT患者进行多学科评估，包括心脏病科，内分泌科，外科和麻醉科，以评估患者的风险-收益平衡，必须选择专业的高年资甲状腺外科医生。在下列情况下应考虑紧急甲状腺切除术：
（a）心功能恶化的患者：左心室射血分数（LVEF）降低的患者死亡风险增加。AIT和左心室收缩功能障碍是与高心血管发病率和高死亡率相关的独立因素。在LVEF低的AIT患者中，死亡率可能高达30-50％。这些研究结果表明，对于患有严重基础心脏病的患者，长期暴露于高甲状腺激素水平，可能会进一步恶化心脏功能并导致死亡率增加;（b）患有严重基础心脏病（例如，致心律失常性右心室发育不良）或患有恶性心律失常的患者。
手术通过快速恢复正常甲状腺功能，可在2个月内改善心脏功能，主要是严重左心室收缩功能障碍患者，从而降低死亡风险。据报道，血浆置换旨在从循环中去除多余的甲状腺激素，这对于对药物治疗无反应的患者是有效的，但这种作用通常是短暂的，随后是甲状腺毒症的恶化。因此，它的真正优势是不确定的。然而，血浆置换可能是甲状腺毒症患者在术前准备期间有用的手段。
建议2：我们建议，由于AIT死亡率和发病率增加，应随时考虑对AIT患者进行紧急治疗，特别是老年人和/或左心室功能减低障碍者。
建议3：我们建议有心脏功能恶化或有严重基础心脏病，且内科治疗甲状腺毒症无反应的AIT患者，立即进行全甲状腺切除术。该决定应由专业的内分泌专家，心脏病专家，麻醉师和高年资甲状腺外科专家组成的多学科团队做出。
（待续）
中国医师协会核医学医师分会科普与信息化工作委员会科普与翻译组
组长：程木华
顾问：马寄晓
终审：李春林
秘书：阚英
校译：李沂，程木华，吉爱兵，岳殿超，陆克义，李雪娜，李林法，朱然.
翻译：（按字母顺序排列）白侠，胡玉敬，黄晓红，纪滨，靳会宾，靳水，阚英，李锋，李桂英，李慧，李建，李周雷，刘超，栾厦，潘青青，邱刚，饶茂华，沈晨天，唐毅，王磊，王晓慧，武萍，夏晓天，邢岩，姚晓龙，苑克慧，张茜，张庆，张瑞国，张莺，赵敏，朱辉，朱夏夏。
相关链接：年ETA格雷斯夫甲亢管理指南（五）
年ETA格雷斯夫甲亢管理指南（四）
年ETA格雷斯夫甲亢管理指南（三）
核医学医师