布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK）伊鲁替尼出现后，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的预后得以显著改善，绝大多数患者都能持续缓解。然而，伊鲁替尼耐药的患者、高危型复发的患者预后很差，亟待针对性的评估和治疗方法。
让我们结合美国Woyach教授近期在Blood上发表的三个病例来讨论一下治疗策略。
伊鲁替尼耐药，如何定义？
多数患者不会达到完全缓解（CR）、循环血中长期存在白血病细胞，确定患者是否耐药有难度。
病例一
53岁男性，复发型CLL患者，7月前开始伊鲁替尼治疗，达部分缓解伴淋巴细胞增多（PR-L），淋巴细胞绝对计数（ALC）平稳下降，最近一次记录值为1月前：20X/μL。4天前，患者低烧、肌痛、咳嗽、颈部出现淋巴结，进一步检查发现：双侧颈淋巴结2X2cm，白细胞计数（WBC）36X/L，ALC30X/μL。
分析：该患者是否为伊鲁替尼耐药？
双侧颈淋巴结肿大及白细胞计数增多：可能为上呼吸道感染所致，伊鲁替尼治疗后感染风险增高；
缓解程度达PR-L：激酶抑制剂治疗后淋巴细胞动员，患者淋巴结消退、血细胞计数可逐渐恢复后达到部分缓解。就缓解持续时间而言，PR-L的缓解程度尚可。
结论：不是依鲁替尼耐药可能更大
决策：此例患者伊鲁替尼应继续使用，因全身症状可能预示进展为Richters综合征，如患者出现症状持续1周，考虑收住入院并于1月内再行全血细胞计数检查。
病例二
75岁男性，服用伊鲁替尼治疗复发型CLL2年达PR，残留腹部小淋巴结及低水平累及骨髓的CLL，外周血细胞计数正常。患者拟行膝关节置换术，术前停用伊鲁替尼7天，至手术当日，患者诉盗汗乏力3天，WBC2X/L，血红蛋白9.4g/L，血小板X/L，与伊鲁替尼治疗之前出现的症状类似，3月前患者曾因牙科手术停药，并未出现此类症状。
分析：该患者是否为伊鲁替尼耐药？
停药后症状及辅助检查：乏力盗汗症状及血象情况与伊鲁替尼治疗复发型CLL前相似；
3月前曾因牙科手术停药且未见以上情况发生。
结论：不是伊鲁替尼耐药
决策：尽快恢复用药。伊鲁替尼停药后的疾病进展常见于有高水平残留病的患者，此类患者如进行手术操作，应以适当剂量停药，停药期间可用类固醇替代减轻症状，并尽快恢复给药。
病例三
50岁女性，服用伊鲁替尼作为CLL三线治疗，接受治疗3年，病情稳定。常规检查：无明显淋巴结肿大，ALC由3X/μL升高至6X/μL，2月后ALC进一步升高至8X/μL，患者仍无其他症状，但颈部出现直径1.5cm的淋巴结肿大。
分析：该患者是否为伊鲁替尼耐药？
伊鲁替尼治疗持续治疗后，无症状性ALC进行性升高且颈部出现新的淋巴结肿大。
结论：伊鲁替尼耐药
决策：继续应用伊鲁替尼至新的治疗方案开始，如下一次治疗方案开始前需要洗脱期，应严密观察患者以防停药期间疾病进展。
以上病例提示，对持续接受伊鲁替尼治疗、尤其因毒性或手术等原因曾有停药史的患者，明确其是否耐药具有挑战性，对此类患者，应反复评估疾病是否进展，以防中断有效治疗；对复发患者，在新的诊疗计划开始之前应持续服用伊鲁替尼。
伊鲁替尼治疗期间复发或有复发风险的患者如何治疗?
图1伊鲁替尼耐药患者治疗流程（FISH，荧交光原位杂交）
Woyach教授认为，因伊鲁替尼耐药患者数量很少，为在短期内控制病情，应尽可能进行临床试验，针对此类人群的临床试验能够推动该领域的进展。针对17号染色体缺失的患者，venetoclax是标准治疗的合理选择；无17号染色体缺失的患者，可考虑idelalisib合用伊鲁替尼。由于PI3K抑制剂疗效有限，idelalisib最好作为长期治疗的过度方案。
对疾病的长期控制，Woyach教授建议符合条件患者行低强度预处理后异基因造血干细胞移植，如患者条件不允许，则考虑嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。
复杂核型的CLL患者，考虑BTK抑制剂为基础的联合治疗；多次复发及复杂核型的年轻患者，伊鲁替尼治疗后，缓解期可考虑造血干细胞移植。
进展为Richters综合征的复发患者预后很差，无复杂核型或非进展型Richters综合征的患者，建议采用化学免疫治疗，R-EPOCH方案（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）疗效较好。所有进展为Richters综合征的患者均应考虑造血干细胞移植。
Woyach教授所在的俄医院血液中心每3个月会对所有的患者进行BTK及PLCG2的筛检，发现这些突变能够可靠地预测复发。在其临床试验中，为延长伊鲁替尼耐药患者的缓解期，会采用新药加伊鲁替尼联合治疗。该方案是否能够有效延长缓解期不得而知，但至少能够在一定程度上阻止复发。
总结
当前，伊鲁替尼耐药虽不常见但发生率逐渐增多，越来越多的研究致力于评估患者伊鲁替尼耐药的风险，这类患者治疗应考虑联合用药，或将伊鲁替尼作为造血干细胞移植或其他长期治疗措施前的过渡。同时，针对复发的生物标志物的鉴定可能提示在疾病进展前进行联合治疗的必要性。尽管BTK抑制剂的引入是CLL治疗的巨大飞跃，提高CLL患者预后及生活质量仍任重而道远。
参考文献：HowImanageibrutinib-refractorychroniclymphocyticleukemia，