免疫治疗与传统治疗作用机制不同，必然导致免疫治疗相关不良反应（irAE）更加具有特异性。近日发表在《肿瘤学年鉴》（AnnalsofOncology）的一项回顾性队列研究显示，免疫检查点抑制剂（ICIs）诱导的甲状腺炎与总生存期（OS）的关系因肿瘤类型而异，但在肺癌患者中关联最强，可能与甲状腺和肺上皮有共同的起源有关。
免疫相关不良事件（irAE）被视为是接受ICIs的患者疗效的生物标志物和阳性预后指标。ICI诱发的甲状腺炎是一种常见的irAE，与生存率提高有关。
美国马医院的研究人员在一项针对年至年间接受ICI治疗的成人患者的回顾性队列研究中，使用随时间变化的Cox比例风险回归模型和条件landmark分析，调查了与ICI诱导的甲状腺炎相关的生存期的延长是否只不过是永恒时间偏倚的产物。
永恒时间偏倚是由于研究的暴露因素引入的时间与研究起点时间不同，而且可能在各研究对象间存在差异而导致。所谓的永恒时间，指的是入组队列时研究对象并未立即给予干预，从入组时点到干预给予时点的时间间隔。
该研究的随访期从第一次ICI暴露开始；患者被随访至死亡或至年6月。如果患者有由ICD9/10代码确定的甲状腺疾病史或在基线时接受甲状腺激素替代治疗，则将其排除在外。
研究者将ICI诱发的甲状腺功能减退症定义为在ICI治疗第14天后开始甲状腺激素替代治疗。甲状腺毒症定义为促甲状腺激素0.5ug/dl同时游离T41.9ng/dl。通过时间独立和随时间变化的Cox比例风险模型和生存分析，和/或有条件的landmark分析，以证明永恒时间偏倚对效应值的影响。
研究最终纳入了名接受ICI治疗的患者，平均年龄为64岁，57%为男性，89%为非西班牙裔白人。患者的中位随访时间为9.6个月。例患者（17%）出现了甲状腺炎。至甲状腺炎出现的中位时间为3.1个月。
多变量模型根据年龄、性别、种族、癌症类型、ICI等级、既往风湿病和Charlson合并症评分进行了调整。在时间独立的模型中，ICI诱发的甲状腺炎与总体生存率的大幅提高独立相关[调整后的风险比（aHR）为0.47，95%置信区间（CI）为0.44~0.53，P0.]。尽管随时间变化的Cox模型的效应估计值较低（aHR0.80，95%CI0.71~0.89，P0.），但仍显示ICI诱发的甲状腺炎可改善生存率。
在生存分析中，如果没有应用条件性landmark分析，那么结果显示甲状腺炎与死亡人数大幅减少相关：HR0.44（0.39~0.49，P0.）。当进行landmark-6个月分析时，发现总生存期的改善较小，但仍具有统计学意义：HR为0.76（95%CI0.65~0.88，P0.）。landmark-3个月分析也产生了非常相似的结果：HR为0.78（95%CI0.67~0.92，P?0.）。
KaplaneMeier生存曲线（A：无landmark分析；B：landmark-6个月分析）
此外，一项为期6个月的landmark分析用于确定在各个恶性肿瘤亚组中甲状腺功能障碍与总生存率之间的关联。其中在肺癌患者中显示甲状腺炎与总生存之间相关性最强（死亡HR0.56，95%CI0.40~0.79，P0.），但是在乳腺癌、黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤中这种关联性较弱。
总而言之，在考虑永恒时间偏倚后，我们发现，ICI诱发的甲状腺炎患者的死亡aHR降低了20%。甲状腺炎与总生存率之间的关联因肿瘤类型而异，但在肺癌患者中最强，可能与甲状腺和肺上皮细胞具有共同的起源有关。该研究证明了永恒时间偏倚的巨大影响。未来需要在大型队列中进一步研究，以发现其他irAE与生存之间的关联性，并且必须使用考虑到永恒时间偏倚的研究方法。
参考文献StreetS,ChuteD,StrohbehnI,etal.Thepositiveeffectofimmunecheckpointinhibitor-inducedthyroiditisonoverallsurvivalaccountingforimmortaltimebias:aretrospectivecohortstudyof6,patients.AnnalsofOncology;Publishedonline18May.DOI: