免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病，发病率约2-4/10万，表现为血小板计数x10^9/L和增加的出血风险。从病因可分为：继发性ITP和原发性ITP，常见的继发性免疫介导的病因包括：自身免疫性疾病（如：系统性红斑狼疮），恶性肿瘤（如：慢性淋巴细胞白血病），感染（如：丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒）及药物介导ITP（DITP），继发性ITP以治疗原发疾病为主，不在本文讨论范畴。
表：常见继发性ITP的病因
来源：UptoDate
原发性ITP的诊断是排他性诊断，目前尚缺乏特征性检测指标。同样，ITP的病理生理学至今仍不完全清楚。传统概念涉及抗体介导的血小板损伤，60-70%的ITP含有血小板特异性IgG型自身抗体，自身抗体与血小板膜表面糖蛋白GPIIb/IIIa和GP1b/IX/V结合。不同类型的抗体导致血小板减少的原因不同：一部分在骨髓抑制了巨核细胞成熟，一部分在外周促进血小板凋亡。此外，细胞毒性CD8+T对血小板和巨核细胞的直接杀伤也是近期发现的重要机制，在ITP患者体内还可以发现调节性T细胞功能异常，Th1/Th2失衡，提示ITP还存在潜在的免疫调节功能失常。
图片来源：AutoimmunRev,,16(6):-
糖皮质激素是成人ITP的一线治疗，有75%的成人初治患者对皮质类固醇有反应，但是只有20-30%的患者在停用激素后可以获得持续缓解。同时激素的不良事件也阻碍其长期使用，因此，大部分成人ITP患者需要二级及后续治疗。
ITP的治疗目标，基于以下3点
预防、阻止出血症状
严重的颅内出血/内脏出血是ITP最大的临床风险。儿童重度出血发生率（20.2%）高于成人（9.6%），但颅内出血成人高于儿童（1.5%vs0.5%），尤其是60岁发生颅内出血风险更高，在发生颅内出血的成人ITP中，71%有合并症，29%有高危药物服用史（抗生素、抗血小板药物、维生素K拮抗剂或其他抗凝剂）。大部分颅内出血发生在血小板20x10^9/L,无论是成人患者还是儿童患者。提示，当血小板计数20x10^9/L时，需要积极干预治疗提升血小板，以防止严重出血并发症。
出血的高危因素包括：
-年龄（儿童及高龄患者）
-男性
-合并用药
-血小板计数低下
-最初诊断的3个月之内
-之前有皮肤或粘膜出血的症状
诱导疾病缓解
ITP缓解的定义尚不明确，可以认定血小板计数保持在正常水平（完全缓解），或者在无用药情况下血小板计数持续升高至止血水平（无治疗部分缓解）。
生活质量改善和减轻症状
ITP影响健康相关生活质量（HRQoL）的各个方面，乏力和疲劳是ITP患者的常见症状,也是就诊的主要原因之一。这些症状可能与与血小板减少相关，但当血小板计数轻度减少时也可能发生。
持续疲劳的相关原因可能包括：
-基础疾病的存在
-活动限制
-药物副作用
-年龄
-疾病认知压力
-植物神经功能障碍
-促炎细胞因子引起的不良反应
挪威?stfold医院WaleedGhanima教授新近在BloodHowITreat专栏提供了针对药物无应答或药物依赖的成人ITP患者个性化治疗策略。
患者1.年轻女性患者
23岁女性，全身皮肤粘膜出血，血小板计数为3x10^9/L，确诊ITP，采用了地塞米松大剂量冲击治疗，40mg/天*4天，d4血小板计数开始回升，d14恢复正常，但d25下降至11x10^9/L，第2周期的地塞米松冲击后，血小板计数仍然只有9x10^9/L，临床表现为皮肤瘀斑和月经增多，患者存在焦虑，并有妊娠的意愿。
患者2.老年ITP患者
78岁女性，体检发现血小板减少12x10^9/L，诊断为ITP。既往有高血压，糖尿病和骨质疏松症，长期服用阿司匹林。初始治疗停用阿司匹林，强的松1mg/kg/天，血小板计数在2周后增加到62x10^9/L。强的松逐渐减少5-10毫克/周，但当激素减量至10mg/天时，血小板20x10^9/L，强的松被迫提升至30mg/天。此时血糖波动，需要增加降糖药物。12周后，仍需服用强的松20mg/天，血小板计数为34x10^9/L。
患者3.需要抗凝治疗ITP患者
69岁男性ITP患者，血小板计数10x10^9/L，全身性皮肤粘膜出血，反复鼻出血。既往有房颤和高血压，长期服用阿哌沙班5mgbid，同时服用降压药。治疗期间阿哌沙班停用，给予强的松60mg/天，治疗两周后，血小板计数仍为10x10^9/L，但出血症状改善。
患者4.需要择期手术的ITP患者
39岁男性，既往有ITP病史3年，有短暂激素用药史，血小板计数未达到正常，因血糖升高停用激素，后血小板维持在25-38x10^9/L。因择期脊柱手术，术前评估时发现血小板计数27x10^9/L，无明显出血情况。
患者5.迫切寻求治疗的ITP患者
46岁男性，飞行员，因皮肤瘀点瘀斑就诊，发现血小板计数为12x10^9/L。既往有桥本氏甲状腺炎，口服甲状腺素替代治疗。3年前诊断ITP，经强的松1mg/kg/天治疗后血小板恢复正常，随后9个月激素逐步减量至停药，随访中血小板计数正常。患者对ITP复发表示担心，因为会失去商业飞行执照。
成人ITP治疗的选择
ITP的一线治疗方案
糖皮质类固醇
丙种球蛋白
临床实践中，成人更倾向用糖皮质激素，儿童更倾向用丙种球蛋白。
激素剂量选择
-传统的标准剂量激素治疗：强的松1mg/kg/天2-4周，随后逐步减量
-大剂量地塞米松冲击治疗：0.6mg/kg/d*4天，2-3周为一疗程，重复数个疗程。
从近期的数据分析，大剂量激素冲击疗法长期缓解率更高，但相应不良事件如感染、应激性溃疡等等发生率也更高。有学者推荐40mg/d*4天，每2周冲击治疗共3个疗程后，低剂量激素维持治疗，可获得更高有效率和缓解时间。
目前指南强烈建议限制激素的治疗时间在6-8周，一旦激素无反应或依赖，则改用二线治疗，以避免激素毒副作用。
二线治疗方案
-促血小板生成药物：rhTPO,TPO-RA
-利妥昔单抗
-手术切脾
其他免疫抑制剂：环孢霉素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和西罗莫司，也尝试用于治疗难治性ITP。虽然有研究表明在ITP不同亚群中(如ALPS所致顽固性ITP尝试西罗莫司)可以选用某些免疫抑制剂，但由于患者样本量太少，缺乏一致性研究。
TPO-RAs
血小板生成素受体激动剂包括：avatrombopag（阿伐曲泊帕），eltrombopag（艾曲泊帕）和romiplostim（罗米司亭）。总有效率为~75%，6个月维持有效率~65%。
Avatrombopag（阿凡波帕）是一种新型TPO受体激动剂，年6月适应症扩展至ITP。BJH发表了阿凡波帕治疗ITP的3期临床数据，研究纳入49位患者，入组时血小板计数30x10^9/L。阿凡波帕20mgqd剂量，血小板计数50x10^9/L的中位累积周数明显高于对照组（12.4周vs0.0周，p0.），不良事件9.4%血管栓塞和头痛37%（尽管调整后不高于对照组）。
TPO-RA一般在2周内起效，10-30%的患者停用TPO-RA后仍可维持疗效，一种TPO-RA效果不佳时可尝试更换品规。虽然TPO-RA安全性良好，未证实有致癌和骨髓纤维化风险，但是需要注意增加血管栓塞的风险。
Fostamatinib
Syk抑制剂fostamatinib（福坦替尼）是近期获FDA批准的治疗ITP口服制剂。总体疗效（12周至少一次血小板计数≥50x10^9/L）43%（对比安慰剂组14%），副作用主要集中于胃肠道反应（腹泻29%，恶心19%）和高血压（20%）。
利妥昔单抗
初始应答率60%，但6-12个月的持久应答率为~40%，5年应答率为20-30%。有研究发现40岁的女性似乎更能从利妥昔单抗治疗中获益，获得更多的长期缓解（72个月，47%vs25%）。利妥昔单抗治疗后复发可以尝试再次治疗，但后续疗效维持时间不会超过前次反应持续时间。总体耐受性良好，是一种安全的治疗方案，需要注意：1.输液反应；2.有短暂低丙种球蛋白血症；3.乙肝病毒激活；4.治疗后6个月疫苗接种无应答。
外科脾切除术
是治疗经典的ITP二线治疗手段，PARC-ITP数据显示：儿童有效率为54%，成人有效率为70%。
需要注意的是，某些ITP患者切脾手术需要慎重，例如，继发ALPS的患者对切脾反应差，同时切脾术后感染相关死亡风险增高。因此，合并有Evans综合征（有50%患者有潜在ALPS)以及其它免疫缺陷症的ITP患者，脾切除只能作为最后的手段。
建议在疾病早期阶段（初诊后24月）避免采用脾切术。
临床试验
强烈建议符合条件的受试者纳入临床研究，包括：FcR拮抗剂、Bruton激酶抑制剂和补体抑制剂。
表：ITP二线药物汇总
综上，对5位患者采用个体化治疗
患者1.年轻女性患者
血小板计数20x10^9/L时，出血风险增加，同时患者有月经量增多，需要介入治疗。可以选择TPO-RAs，利妥昔单抗和Fostamatinib。考虑患者年龄和妊娠的需求，可以首先应用TPO-RAs，如果效果仍不佳，予以利妥昔单抗。也有建议认为在利妥昔单抗使用后12月后妊娠更加安全。
患者经过综合考虑，选择了利妥昔单抗治疗并取得良好应答。
患者2.老年ITP患者
患者已经长时间应用激素，同时出现激素依赖，血糖不稳定，需要逐渐减少激素用量，同时加用其它治疗。
由于高龄及合并症，患者有较高的出血风险，血小板计数应该维持在30x10^9/L以上。根据持久缓解率中进行选择，TPO-RA（约65%）优于利妥昔单抗（约40%）和福坦替尼（18%）。需要考虑TPO-RA可能增加的血栓栓塞风险。
患者选择了TPO-RA,Avatrombopag40mgqd剂量，随后血小板在5.9万到8.8万之间波动。如果后续Avatrombopag效果不佳，还可以尝试其它品规的TPO-RAs，也可以TPO-RA联合低剂量激素（如强的松5mg/天）以提升疗效。在TPO-RAs稳定6-12个月后，可以尝试逐步减少TPO-RA的剂量，大部分患者会保持血小板计数在安全范围，从而降低经济成本和潜在毒性。
患者3.复杂ITP患者的抗凝治疗
ITP的抗凝治疗是一个挑战，目前还没有证据表明抗凝治疗的血小板计数安全阈值，普遍认为50x10^9/L可能相对安全，但同时需要结合患者潜在的合并症及出血风险。
由于患者初始治疗对糖皮质激素无反应，首先应该排查血小板减少的继发原因，骨髓的详细检查以排除骨髓增生异常综合征。患者在短期内可以尝试IVIG，随后，为了快速提升血小板计数，TPO-RA是合适的选择。
患者4.需要择期手术的ITP病人
血小板计数30x10^9/L（相对年轻、健康、无基础疾病）出血风险非常低，“观察和等待”是合适的。
限期的神经外科手术需要血小板x10^9/L，单纯的血小板输注并不可靠，IVIG可快速增加血小板计数，糖皮质激素不作为选择，因为会导致创面愈合延迟及术后感染高发。
有研究发现术前TPO-RAs也可以快速提升血小板，此患者选择了Rmiplostim,3μg/kg/周，一项回顾性研究发现14天内有79%的患者可以将血小板计数恢复正常（x10^9/L）。
患者在Rmiplostim治疗后的17天时接受手术，当时血小板计数x10^9/L。手术非常顺利，术后3周血小板重新降至37x10^9/L。
患者5.寻求治疗的ITP患者
患者想寻求一种可以立竿见影的治疗效果，从既往研究分析，脾切除术的缓解率为70%，患者也拒绝长期服药，因此选择了切脾手术。
术前可以桥接TPO-RA以提升血小板，患者应用了Rmiplostim，术前血小板升至正常，随后接受了脾脏切除术。
有研究报道脾切除术后门静脉和脾静脉血栓发生率有74%，因此需要对术后做短期血栓预防。遗憾的是，切脾4个月后患者血小板再次降至12x10^9/L，随后接受Avatrombopag治疗，应答良好。
此病例提示：
20-30%患者切脾无效，目前没有可靠的预测判定指标。年龄（50-60岁）且既往治疗次数有限（1）可能有较高的应答率；
脾切除术的高反应率和缓解率是基于以往的研究，当时脾切除术通常是在激素无效后立即进行，因此应答率也较高，现阶段的真实世界研究可能低于此概率；
腹腔镜脾切除术的安全血小板数值未确定，建议在50x10^9/L进行。
参考文献
HowItreatprimaryITPinadultpatientswhoareunresponsivetoordependentoncorticosteroidtreatment.Blood.
TIKIinvestigators.Intravenousimmunoglobulinvsobservationinchildhoodimmunethrombocytopenia:arandomizedcontrolledtrial.Blood.
Pathogenesisofimmunethrombocytopenia.AutoimmunRev.
中国ITP专家共识
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