慢性淋巴细胞白血病(Chroniclymphocyticleukemia，CLL)是一种淋巴增殖性疾病，多由于恶性B细胞克隆性增殖导致，通过逃避细胞凋亡使恶性细胞寿命延长。该病特征为B淋巴细胞在外周血、骨髓、胸腺和脾等淋巴器官聚集。患者中男性比例高于女性，且多发于老年人。
1慢性淋巴细胞白血病治疗药物CLL的治疗方式包括化疗、放疗、小分子靶向药物、单克隆抗体以及造血干细胞移植等。本文主要介绍小分子靶向药物和单克隆抗体。
1.1小分子靶向药物
B细胞受体（BCR）是与B细胞信号传导相关的跨膜受体，可以使多种激酶活化，不仅对正常B细胞的成熟和存活至关重要，CLL中恶性B细胞的生长和发育也受其影响。该信号传导途径中涉及多种蛋白质，包括BTK、PI3K和SYK等，所以抑制这些蛋白质也就抑制了BCR。
目前上市的治疗CLL的小分子靶向药物包括蛋白激酶抑制剂类的BTK抑制剂和PI3K抑制剂，以及抗凋亡蛋白BCL-2拮抗剂。
1.1.1BTK抑制剂
BTK（Brutonstyrosinekinase）主要在造血细胞，特别是B细胞中表达。BTK的活化可激活B细胞增殖和分化所必需的转录因子。除参与BCR信号传导，BTK还调节其他细胞表面受体的信号传导和功能，影响B细胞转移和定植。因此抑制BTK可阻止恶性B细胞分裂。
表1.已上市BTK抑制剂
Source:Cortellis、网络公开信息整理
伊布替尼是第一个上市的BTK抑制剂（表1），通过与BTK蛋白半胱氨酸残基(Cys-)不可逆共价结合，抑制其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市后迅速成为重磅炸弹，其疗效和安全性已得到充分验证（图1）。
第二代BTK抑制剂相比伊布替尼具有更好的靶点选择性，因而产生较少的脱靶副作用，比如Acalabrutinib不会抑制EGFR、ITK或其他TEC激酶。国内市场进展较快的是百济神州的赞布替尼和诺诚健华的ICP，NMPA已受理了赞布替尼用于复发/难治性CLL患者的新药上市申请。
目前越来越多的企业正针对携带可导致对伊布替尼耐受的BTK突变患者进行新药研发，这些下一代抑制剂均以非共价方式可逆地与BTK结合。
图1.已上市BTK抑制剂销售额（USDM）
Source:Cortellis、上市公司年报
1.1.2PI3K抑制剂
PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase），参与多种信号传递，影响新陈代谢、细胞生长和增殖等关键细胞过程。抑制PI3K不仅会影响BCR信号通路，还会对炎症、细胞信号传导和血管生成产生抑制，从而影响与肿瘤增殖有关的微环境。
表2.已上市PI3K抑制剂
Source:Cortellis、网络公开信息整理
Idelalisib是首款治疗血液瘤的PI3K抑制剂（表2），可以促使恶性肿瘤细胞凋亡。但其疗效和安全性均不及伊布替尼，曾出现致命性肝脏问题等严重不良反应事件，销售情况自然也不理想（图2）。
Duvelisib对PI3Kδ和PI3Kγ进行双重抑制，对PI3Kδ的抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡，而对PI3Kγ的抑制减少了肿瘤微环境中支持细胞的分化和转移。石药集团已与Verastem签订协议，获得了该药在中国的开发及商业化独家特许权。
图2.已上市PI3K抑制剂销售额（USDM）
Source:Cortellis、上市公司年报
1.1.3BCL-2拮抗剂
BCL-2蛋白是细胞凋亡的重要调节机制之一，可以接收和传递胞内信号或外部环境应激信号，在CLL中大量表达并调节恶性B细胞存活。相比于激酶靶点，BCL-2蛋白基因突变率低，较少产生耐药突变。
表3.已上市BCL-2拮抗剂
Source:Cortellis、网络公开信息整理
Venetoclax是第一个上市的BCL-2拮抗剂（表3），通过直接抑制BCL-2蛋白，激活促凋亡蛋白并恢复凋亡过程。Venetoclax在与其它药物组合的研究中显示出很高的CR（完全缓解），表明其具有用于组合疗法的巨大潜力。至今Venetoclax已收获包括联合obinutuzumab作为CLL一线用药在内的FDA授予的6个突破性疗法认证，上市以来的销售情况如图3所示。
针对BCL-2靶点，国内企业的研发也在如火如荼进行，比如亚盛医药已与MDAnderson癌症中心合作推进包括两款BCL-2抑制剂在内多个项目的临床开发，涉及单药治疗及与其它药物联合用于治疗多种恶性血液肿瘤。
图3.已上市BCL-2拮抗剂销售额（USDM）
Source:Cortellis、上市公司年报
1.2免疫疗法
目前已上市的CLL免疫疗法主要是单克隆抗体药物。
1.2.1单克隆抗体
CD20是一种非糖基化的跨膜磷蛋白，作为钙离子通道，参与B细胞活化及分化和增殖的调节。CD20在前体B细胞和成熟B细胞的表面表达，单克隆抗体与CD20分子上的特定区域结合后，激活补体依赖性细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
表4.已上市单克隆抗体
Source:Cortellis、网络公开信息整理
目前已上市了三代CD20单抗（表4），最早的是利妥昔单抗，其通过激活CDC、ADCC或诱导细胞凋亡来影响CLL细胞增殖。利妥昔单抗单药在CLL的治疗中疗效有限，但在先前未经治疗的CLL患者中与化疗药物联用时，可显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。作为罗氏“三剑客”之一，利妥昔单抗上市不久即成为重磅炸弹药物（图4）。在国内市场，复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药也已获批上市。
以Ofatumumab为代表的第二代CD20单抗由鼠源或人鼠嵌合抗体变为了全人源，其结合的表位也与利妥昔单抗不同，并被证明在体外（invitro）可以产生更有效的CDC，但遗憾的是其临床疗效和安全性似乎并未有太多改进。
目前已上市的第三代CD20单抗只有Obinutuzumab，它不仅是全人源，而且对Fc片段进行了改造，使其在减少免疫原性的同时增强了抗原结合性。其细胞毒性依赖于吞噬作用，可以与苯丁酸氮芥联合用于一线治疗。
图4.已上市单克隆抗体销售额（USDM）
Source:Cortellis、上市公司年报
2值得期待的疗法眼下全球已涌现不少针对CLL适应症的新疗法，处于临床阶段的药物共有93个，涉及较多的靶点除了CD20还有CD19、BTK和PI3Kδ（图5）。
图5.处于临床阶段药物基于靶点的作用机制
Source:Cortellis
已上市的两款CAR-T产品Kymriah和Yescarta都以CD19为靶点，且它们针对CLL适应症的研究目前都处于临床2期。在原理验证研究中，CAR-T细胞疗法可以使复发和/或难治性CLL患者得到缓解。
研究发现，大名鼎鼎的来那度胺（目前用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和多发性骨髓瘤（MM）等）也能增强对CLL细胞的免疫识别，并通过cereblon依赖性和p21依赖性机制抑制CLL细胞的增殖。
miRNA是另一项富有前景的CLL治疗手段。miRNA参与细胞凋亡、DNA甲基化、生长和细胞分化等多种细胞过程，功能是结合靶点mRNA，调节蛋白质的翻译。在CLL中，miRNA与预后较差、耐药及疾病发展有关，目前研究主要集中在对致癌性miRNA的竞争性抑制和对抑制性miRNA的刺激。抑制性反义miRNA寡核苷酸（AMO）是致癌性miRNA作用位点的抑制剂，它的治疗功效取决于在体内迁移和抵抗核酸酶降解的能力，以及潜在的作用机制；另一种治疗方法是刺激肿瘤抑制性miRNA的表达以抑制肿瘤生长，这种疗法可以使用基于目的基因的病毒载体或miRNA模拟物来完成。
3总结治疗CLL的药物研发进展迅速，过去几年中出现了一系列新的靶向疗法，彻底改变了CLL的治疗方式，也使曾经的CLL标准疗法——化学免疫疗法的应用逐渐减少。有观点提出，未来可以对CLL像高血压等慢性病一样进行长期的控制与管理，但伴随药物长期使用而来的毒性及耐药性也会在所难免。因而新一代药物及组合疗法依然面临挑战，我们应尽量减少患者的药物暴露时间和相关毒性风险，以便让更多CLL疗法成为可能，让科技创新成果惠及患者与社会。
参考来源：
1.医药行业肿瘤创新药系列报告之二：淋巴瘤／白血病，进入慢病管理时代申万宏源
2.中外慢淋大咖对话
慢性淋巴细胞白血病（CLL）一线治疗策略探讨