作者：医院李建勇徐卫范磊
慢性淋巴细胞白血病(/小淋巴细胞淋巴瘤是最常见的B细胞慢性淋巴增殖性疾病，CLL典型特征:形态学表型为成熟小淋巴细胞、涂抹细胞;免疫表型为B淋巴细胞，特征为CD5、CD19、GD23共表达，单克隆轻链表达及轻链弱表达或不表达。间期突光原位杂交检测到80%的患者存在染色体异常，其具有重要的预后意义，并且是决定治疗方案的重要因素，但无诊断价值。
CLL的诊断要求外周血B淋巴细胞绝对数(ALC)≥5x/L或5x/L，但伴有骨髓浸润所致的贫血或血小板减少，否则可能为SLL[肝脾肿大或淋巴结肿大(直径1.5cm)]或单克隆B淋巴细胞增多症。不同的MBL预后不同，ALC0.5x/L的MBL称为临床型或高细胞MBL，每年1%~2%转化为需要治疗的CLL，需加强随访，每6~12个月血常规及体格检查；而低细胞MBL临床意义不大。
对具有典型形态学、免疫表型特征的患者诊断不存在问题，但少数形态学，特别是免疫表型不典型的患者，必须与套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤i等B-CLPD的鉴别。由于预后、治疗策略等差异，不同类型的B-CLPD的鉴别诊断具有重要的临床价值。
二代测序发现除经典的p53基因外，NOTCH1、SF3B1、BIRC3及MYD88等多个具有重要预后意义的基因突变，将其与传统的细胞遗传学整合，可以更精细的预后分层、更精确的判断患者的预后及指导临床个体化治疗，如P53基因异常(缺失或突变)预后最差、对阿伦单抗、大剂量激素等不通过P53途径发挥作用的药物疗效较好，NOTCH1基因突变的患者则不能从利妥昔单抗中获益等。
对B细胞受体信号通路、微环境等在CLL发病疾病、疾病进展等方面的基础研究取得重大进展，并不断转化成高效、低毒、方便使用等靶向药物的问世，CLL的治疗模式不断变化，并可能脱离化疗或少用化疗，生存不断延长，成为真正的慢性病。
CLL的诊断确定后，首要问题不是选择治疗方案，而是考虑是否需要治疗。一般来说，1/3患者终生无需治疗，1/3需要即刻治疗，1/3患者诊断时无需治疗、随之病情进展需要治疗。患者出现症状或疾病进行性恶化时开始治疗。
对观察和等待的患者，建议每2~6个月随访1次，进行血常规及体格检查，一般无需反复骨髓检查。
一旦决定开始治疗，即应对患者全面评估。特别要注意患者是否“适合(fit)”、体能状态及伴随疾病。治疗原则是根据患者的临床生物学特征采取分层治疗，主要根据以下方面：
1.患者的总体健康状况，如根据患者的疾病累积评分及肾功能分成三种情况包括①积极治疗:CIRS6分及肌酐清除率≥70ml/min[称为“适合(fit)”]，患者能完全自理、无合并症，特别是年轻患者接受标准治疗如标准免疫化学治疗，尽可能使患者达到完全缓解、甚至微小残留病灶阴性，延长患者生存;②缓和治疗:患者有某种并发症、器官功能损害、体能状态下降，接受低强度治疗如减低化疗强度或联合利妥昔单抗;③姑息治疗:有严重器官功能损害、严重并发症，接受最佳支持治疗、单用瘤可宁或单用利妥昔单抗等;对于年老及“不适合”的患者，生活质量及减轻症状仍是治疗的主要目的；
2.根据患者的染色体特征，如存在p53基因缺失或突变，系高危CLL，中位生存仅2年左右，故最好采用不通过p53途径发挥作用的药物，如阿仑单抗或含大剂量激素为基础的方案，也可采用化学免疫治疗，达到缓解后尽快进行非清髓异基因造血干细胞移植。其他患者的最佳治疗为利妥昔单抗联合不同强度的化疗的化学免疫治疗。
初始治疗达CR或部分缓解的患者随访观察，除非进行临床试验，否则无需进一步治疗。
本文对慢性淋巴细胞白血病的治疗进行综述如下。
一、细胞毒药物
苯丁酸氮芥
苯丁酸氮芥是最早用于CLL治疗的化疗药物，疗效呈剂量依赖性与CVP(环磷酰胺、长春新碱与泼尼松)、CAP(环磷酰胺、多柔比星、泼尼松)、(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱与泼尼松)等方案相比疗效[有效率、CR、总生存]无显著差异，所以数十年未动摇Clb治疗CLL的一线药物地位。而且,由于其疗效确切,价廉,口服应用方便(对行动不便的老年患者尤其重要)，并发症少，比较安全，目前仍是治疗CLL的主要药物之一，尤其适用于老年或其他不能耐受氟达拉滨等化疗的一般情况差的患者。
氟达拉滨
20世纪80年代，以氟达拉滨为代表的嘌呤类似物[尚包括克拉屈滨和喷司他叮]逐渐用于临床。Flud单药解救治疗的ORR为53%~74%，既往治疗有效患者的0RR为67%~93%,而难治者ORR仅21%~38%。多项III期临床试验显示Flud单药一线治疗的ORR、CR及无进展生存显著优于Clb、CHOP、CAP等经典治疗，但OS无差异。德国慢淋研究小组在65岁以上的老年CLL进行的III期临床试验显示Flud的ORR高于Clb,但PFS、OS无显著差异，OS甚至有短于Clb倾向(46个月vs64个月，p0.05)。所以，在年轻CLL患者，单药Flud替代Clb成为标准治疗，而Clb仍是老年CLL及“不适合”患者的有效选择。
FC方案
Flud与环磷酰胺在体外具有协同作用,多个联合Flud及CTX的FC方案一线治疗的多项III期临床试验的疗效均优于Flud[ORR：(73.8%~95%)vs(59.4%~82%)；CR：(23.8%~38%)vs(4.8%~15%)；PFS：(31.6~48)个月vs(19.2~20)个月]，但FC未显示OS优势,确立了FC方案替代Flud—线治疗CLL的地位。FC较Flud引起更显著的血小板减少和白细胞减少,但贫血不显著,没有增加严重感染机会。
FCM方案
西班牙Bosch等采用FC联合米托蒽醌(FCM)方案一线、二线治疗CLL均取得较好疗效。治疗初诊CLL患者的0RR、MRD)阴性CR、MRD阳性CR、结节性部分缓解及PR分别为90%、26%、38%、14%及12%,是目前为止报道的最有效的化疗方案，但化疗毒性大，主要适合体能状态良好的年轻患者。但需要大样本的III期临床试验验证。
苯达莫司汀
苯达莫司汀是具烧化剂和嘌呤类似物的一种双重基烷化剂，它与其他烷化剂(Clb、CTX、异环磷酰胺)及Flud交叉耐药性低。M期临床研究比较Bend与Clb一线治疗CLL,Bend与Clb的ORR分别为68%和31%，CR分别为31%和2%，PFS分别为21.6个月和8.3个月。Bend单药治疗付费/难治CLL的ORR60%、CR10%左右,Bend耐受性较好，40%的3~4级血液学毒性及8%的3~4级非血液学毒性。对于Flud为基础治疗耐药、复发的患者以及不能耐受Flud为基础的治疗，Chi疗效较差，Bend是较好的选择。
糖皮质激素
糖皮质激素特点：(1)由于不依赖于p53途径对CLL细胞发挥杀伤作用;(2)无骨髓抑制作用;(3)对组织器官损伤较小。所以适用于伴P53基因异常(缺失或突变)、血细胞明显低下、老年及一般情况较差的患者。大剂量甲基泼尼松龙或地塞米松取得较好疗效。
二、单克隆抗体及其化学免疫治疗
利妥昔单抗
由于CLL细胞CD20低表达、血浆CD20浓度高及循环高白血病负荷及补体缺乏等原因，利妥昔单抗单药治疗有效率不高,联合新鲜冰冻血浆(提供补体)可能提高疗效。
RTX联合化疗可以显著改善疗效。癌症和白血病B组的一个随机研究(CALGB方案)顺序或同时联合使用Flud和RTX(FR)方案6疗程治疗初治CLL患者，ORR和CR率在同时使用组更高(90%和47%vs77%和28%)，与既往Flud单药相比，FR较单用Flud具有更好的PFS和OS(2年PFS率:67%vs45%,2年OS率:93%vs81%),首次发现联合RTX的化学免疫治疗可以延长患者的生存期。
GCLLSG为主的11个国家的个研究中心参加的前瞻性、随机III期临床试验(CLL8)比较FCR与FC的疗效，FCR显著优于FC：ORR(90%vs80%)、CR(44%vs22%),中位随访5.9年，FCR与FC的OS分别为69.4%vs62.3%(P0.)。CLL8试验确立了FCR方案作为年轻、适合患者的标准一线治疗。
Robak等报道了17个国家参加的III期临床试验，比较FCR与FC方案治疗难治或复发CLL的疗效,FCR与FC的0RR分别为70%和58%、PFS分别为30.6个月和20.6个月，OS未显示显著差异。基于上述2项FCR的III期临床试验，美国FDA于年2月18日批准FCR作为一线、二线方案治疗CLL。
西班牙在FCR基础上联合米托蒽醌(R-FCM)—线治疗CLL取得更好的疗效,ORR、MRD阴性CR、MRD阳性CR、及PR分别为93%、46%、36%及11%,值得进一步III期临床试验比较R-FCM及FCR的疗效。
FCR在年轻适合取得显著疗效，但常伴随严重的骨髓抑制,而临床实践中大多患者70岁，为维持FCR的良好疗效并减轻治疗相关毒性,美国的Foon等设计了FCR-Lite方案，减少化疗剂量、增加RTX剂量及RTX维持治疗,CR、nPR、PR分别为73%、3%及17%,3年OS、PFS分别为85.5%及66.9%,疗效不差于FCR。
GCLLSG采用Bend联合RTX(BR)方案78例难治/复发CLL,22例(28%)对Flud耐药,14例(18%)17p-,ORR为59%,CR.PR.nPR率分别为9%、47.4%及2.6%。Flud耐药患者ORR为45.5%。93%的11q-、%的+12、7.1%的17p-和59%的免疫球蛋白重链基因可变区无突变患者对治疗有效。中位随访24个月，中位无事件生存期为14.7个月。严重感染的发生率为12.8%,3~4级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为23.1%、28.2%和16.6%。证实了BR方案在复发/难治CLL中的安全性及疗效。GCLLSG的CLL10试验比较FCR与BR一线治疗无17p-CLL，FCR的CR率显著高于BR(47.4%vs38.1%)，但中性粒细胞减少、感染发生率FCR显著高于BR，初步提示FGR仍是年轻、适合患者的标准一线治疗，而BR可能较适合年龄较大及一般状况稍差的患者。
对“不适合”的患者，Hillmen等采用RTX联合CHl—线治疗，ORR84%，CR10%，中位PFS23.5月，随访30个月，中位OS未达到。耐受性较好。疗效优于既往Chl单药治疗。
Ofatumumab
Ofatumumab是一种完全人源化IgGl抗CD20的I型单克隆抗体，ADCG与RTX类似，而CDC更强。Ofatumumab治疗氟达拉滨及阿伦单抗均耐药（DR，n=59)、耐氣达拉滨的大包块（BF，n=79)CLL的ORR分别为58%、47%，中位PFS均为6个月，OS分别为14及15个月。单药一线治疗CLL的0RR55%。FCO的ORR75%，GR41%。意大利的CLL试验采用Bend联合oftumumab(BO)治疗47例复发/难治GLL患者，0RR72.3%，CR17%，中位随访24.2月，PFS49.6%(中位PFS23.6月），0S83.6%。年美国血液学年会报道ofatumumab联合CHLvsCHL一线治疗CLL(n=，中位年龄69岁)，0RR分别为82%及69%,CR分别为12%及1%，中位PFS分别为22及13个月。Oftumumab在CLL治疗中的地位有待进一步临床试验探讨。
GA(obinutuzumab，Gazyva)
Obinutuzumab是首个糖基化的，II型抗CD20单克隆抗体，较RTX更强的直接细胞死亡诱导作用及ADCC，因而抗肿瘤活性更强。年轻及身体“适合”的CLL患者的标准治疗是以FGR为代表的化学免疫治疗，但老年及“不适合”患者的IE期临床试验甚少。年Goede等发表了这样的一项针对“不适合”初治CLL患者的I期临床试验[CLL11(B024)]，比较Clb、GA+Clb(GClb)及RTX+Clb(RClb)，结果显示：ORR：GClb(77.3%)RClb(65.7%)Clb(30%)；CR：GClb(22.3%)RClb(7.3%)Clb(0%)；MRD阴性(外周血/骨髓):ClbvsGClbvsRClb0%vs(31.1%vs17.0%)vs(2.0%vs2.8%);PFS：GGlb(26.7月）RClb(16.3月）Clb11.1月）;OS:GClbab，GClb与RClb及RClb与Clb之间无显著差异。GA的输注反应大于RTX，中性粒细胞减少更常见，但感染风险无明显增髙。对于“不适合”患者的一线治疗，GClb由于RClb。由于此临床试验人群更贴近临床实践，意义将较CLL8更大。
三、B细胞受体(BCR)通路抑制剂
依鲁替尼
BCR信号转导是CLL细胞生存的驱动因素，布鲁顿酪氨酸激酶是BCR通路的关键酶，在促进CLL细胞存活的几个信号通路的持续活化中发挥关键作用。依鲁替尼为口服的选择性BTK不可逆性小分子抑制剂，共价结合特异的活性位点（BTK酶的半胱氨酸-氨基酸，C)抑制B细胞的信号转导。年6月13日Byrd等在《新英格兰医学杂志》报道了一个lb-2期临床试验，复发/难治CLL患者，每日一次口服ibrutinibmg或mg，2个剂量组的0RR相同71%(除mg的2例CR外，均为PR)，另外2组分别有20%、15%的患者达到淋巴细胞增多的PR，疗效与治疗前的临床和遗传学危险因素包括疾病晚期、既往接受方案数及17p-等[P53缺失与无缺失的ORR分别为68%及71%，ATM基因缺失与无缺失患者的ORR则分别为77%及65%]均无关。随访26个月时的预计PFS及OS分别为75%、83%。11例PD患者中，10例(91%)为17p-或11q-。28例p53缺失患者的26个月时的预计PFS、OS分别为57%及70%(明显优于既往其他治疗);令人惊奇的是，传统治疗预后差的U-IGHV者较突变者起效更快、疗效更好(0RR分别为77%与33%)，与既往基础研究一致，进一步证明了BCR通路在U-IGHVCLL发病中发挥更重要的作用。治疗过程中副作用不大，主要为1~2级一过性腹泻、疲乏及呼吸道感染。Ibmtinin治疗初始伴有淋巴细胞增多常同时淋巴结/脾缩小，原因不是疾病进展，而是由于药物的独特的作用机制，将CLL细胞从骨髓、淋巴结及脾脏动员至外周血。值得